《天下第一镖局》讲述的故事发生在清康熙年间，吴三桂驾崩之后，大将马宝为了将陈圆圆和其孙子护送归隐，开始寻求江湖势力保护，天下第一镖局——清平镖局意外担此重任，并经历了与多方势力的殊死混战，最终九死一生。

在公元2025年，一场关乎人类未来的冲突即将展开。Mr.M以造福人类的名义发布了芯片计划，但发布会却遭到了逃出组织的杀手Enoch的破坏。为了执行任务，Mr.M被迫调动囚禁于死亡谷的萧宇，一名不服组织控制且身受重伤的杀手。 　　萧宇（吴治廷 饰）为了保护自己的家人，被Mr.M控制的X公司利用，他们以萧宇的妻子和女儿作为要挟，要求他找回三块源代码芯片。这位被组织控制的国际顶尖杀手内心充满了矛盾和挣扎，他虽然怀有正义之心，但不得不踏上了消灭正义的杀手之路。在这场看似关乎科技和权力的战争中，人类的命运岌岌可危。面对着道德与家人之间的选择，萧宇不得不面对自己的内心挣扎，同时也引发了人类未来发展方向的重大思考。这场冲突将决定人类走向何方，正义与利益之间的平衡又将如何被重新确立。

清平镖局因保护陈圆圆而全军覆没，大当家杨六安与陈圆圆下落不明，江湖烽烟四起，杨六安一家也不得不藏身于山野，为不让外人猜疑六安只得接受与父亲的养女锁儿成为夫妻。造化弄人，六安为救兄弟马自骑而夺了花魁，惹上了名妓关赛赛。却因被关赛赛逼得不敢归家恰巧躲过崇善的灭门屠杀，锁儿失 踪，六安誓要手刃凶手救回锁儿报仇血恨。不想身份暴露，被崇善一路追杀，却又被动卷入搜寻陈圆圆的纷争之中。镖局虽然不在了，但陈圆圆可是自己心中的镖，亲情、诚信、爱情究竟该如何坚守…

抗日战阵时期，神州镖局接到一批文物，要送往革命根据地，交给八路当作军费。镖局老英雄苗峰，带着他的女儿苗香儿，以及一批热血男儿誓死护送文物，路上不但遇到了日本人的阻截，又遭遇一伙凶悍的土匪。一番斗智斗勇的厮杀之后，苗峰不幸身亡。宝物被日本人夺走，苗香儿求助于在大法寺高僧，得到大师的入世弟子陆有为帮助。这个时候，聂天鸣带领英勇的八路军小分队前来接应，遇上了苗香儿这路人马。白三等土匪也以大义为重，决定重新做人，加入了小分队，他们各施本领，终于夺回了文物。组成了一个以聂天鸣为中心的，凤凰山抗日武工小分队，继续与日本鬼子做战斗。