前人类和普通人类的人种战争已经到了白热化的阶段，野野村组长去世后，吉川（北村一辉 饰）、当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）等人聚在未详总部，苦苦思索J教授的真身。谁知就在当麻刚刚弄清真相的同时，警察医院内的成年和儿童SPEC持有者遭到残忍屠戮。愤怒的当麻无法抑制体内被封印的SPEC，她狂乱暴走，继而现身御前会议。在犹大、世界（向井理 饰）、润（大岛优子 饰）的见证下，法蒂玛第三预言实现了。恐怖刺眼的蘑菇云在上空升起，成千上万的八尺乌遮天蔽日，被欲望所支配与荼毒的世界迎来了毁灭时刻。 　　在命运的交叉点，当麻和焚流能否阻止世界的灭亡？

2009年，当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟 饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介 饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。 　　SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时……

高田玩具店老板的独生子小刚（樱井翔 饰）秉承了父辈的基因，发明出可以用来战斗的巨型机器狗“小狗侠汪汪”。他和女友小爱（福田沙纪 饰）组成正义的“小双侠”，为保护世界和平不断努力。他们的主要对手是杜伦布贼党，分别由女贼头多龙芝（深田恭子 饰）及其一胖一瘦两个随从童兹拉（小林剑道 饰）和波亚基（生濑胜久 饰）组成。多龙芝效力于盗贼之神骷髅贝，他们奉命四处寻找传说中可以实现任何愿望的骷髅石碎片。 　　少女翔子（冈田杏理 饰）的父亲海江田博士（阿部隆史 饰）是一位考古学家，他在寻找骷髅石的过程中突然失踪。从翔子那里得知详情的小双侠为阻止骷髅贝灭亡世界的阴谋，与多龙芝一众展开连番精彩激烈的战斗……

掌控日本国家未来的御前会议上，众要员商议着以猎杀SPEC持有者为目标的“SIMPLE PLAN”，神秘的法蒂玛第三预言亦被提及。数天后，暗中执行猎杀计划的政府成员突然于游艇上全员木乃伊化死亡。案件交由未详系的当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）负责。调查途中两人接到志村美玲（福田沙纪 饰）的求救电话，赶赴救援时与濑文的前同僚兼前恋人青池里子（栗山千明 饰）不期而遇。当麻将美玲带回未详系，原本已经死去的阳太/一十一（神木隆之介 饰）竟从容现身于她们面前。竭力压制着蠢蠢欲动的左手，当麻无力的目睹美玲匆忙留下“一定要阻止法蒂玛第三预言”的信息后被阳太带走。 　　在阳太的恶意煽动下，普通人类与SPEC持有者间的矛盾日益激化。身处两者夹缝之中，当麻对法蒂玛第三预言和人类未来的走向充满了迷惑。玛利亚、白衣教皇、左手持火之剑的天使……预言中的关键人物们若隐若现，黑暗降临的未来是否终将无法避免？

经过长时间的休整，治疗眼伤的濑文焚流（加濑亮 饰）终于随着当麻（户田惠梨香 饰）重返阔别已久的未详，只是此时来自公安部公安五课的市柳（でんでん 饰）和吉川（北村一辉 饰）握得实权，令濑文等人颇为气闷。与此同时，在市井算命的觉被一掌握瞬间移动能力的黑衣男子射杀，同时遇害的还有觉的保镖以及几名无辜市民。父母双双遇害而作为幸存者并且目击了黑衣人真实容颜的少女久远望（谷村美月 饰）便成为对方追杀的目标。为了保护小望，未详同仁通力合作，并持续追索黑衣人的真面目以及其背后的阴谋。在此期间，当麻也展示了其不为人知的SPEC。一场斗智斗勇的战斗拉开了序幕……