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妮蒂（阿曼达•塞弗里德 Amanda Seyfried 饰）和詹妮弗（梅根•福克斯 Megan Fox 饰）是从小一起长大的好朋友，妮蒂其貌不扬，对朋友马首是瞻；詹妮弗是学校啦啦队队长，风光无限，追求者众，她们共同生活在偏僻的魔鬼壶小镇。某晚，一支名为Low Shoulder的摇滚乐队来到小镇唯一一间酒吧Melody Lane演出，詹妮弗拉着好友一同前往。演出伊始，酒吧即发生严重火灾。妮蒂侥幸逃生，却眼睁睁看着已经吓傻的詹妮弗被乐队成员拉进汽车，绝尘而去。
当晚，浑身是血的詹妮弗出现在妮蒂的家中，从这天起她的脾气变得张扬怪异。她开始诱惑校内的男生，并将他们杀害、吃掉。小镇人民尚未从大火的悲剧中解脱出来，又被接二连三的凶杀案给击倒。倍感疑惑的妮蒂慢慢知道了大火之夜发生在詹妮弗身上的一切……
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黑夜里，狭窄的小巷中，一个男人被追赶到僻静的角落，发现有一个女乞丐用奇异的眼神审视自己，之后男子面对探头突然眼窝充血，哀号后不省人事。在医院里，由于男子的社会保险过期，所以在大夫斯戴克勒（神奈川宏幸 Hiro Kanagawa 饰）的授意下，他被送到了神秘的F病房。在这里，一位悲痛欲绝的女士见到了自己奄奄一息的丈夫卢克（小库珀•古丁 Cuba Gooding Jr. 饰），后者因遭遇车祸而受伤。不久，卢克身怀有孕的妻子离开了人世，这让他悲伤欲绝。为了查明真相，他开始回忆，把短信、博客、电邮等一系列的存档通通调出来，慢慢地发现了端倪。原来，他的大脑其实被植入了Hexx公司的芯片，后者利用他的生命在做着不可告人的勾当，为了揭穿Hexx公司的丑恶居心，卢克开始了一个人的抗争……
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电视台制作人杰瑞•哈尔福德与信心满满的青年兰斯•普雷斯顿（辛恩·罗格斯 Sean Rogerson 饰）合作，制作了一档名为《墓地邂逅》的灵异纪实节目，他自称年少时曾遭遇超自然现象，所以长久以来一直致力于揭示灵魂的真面目。此次，他和他的团队来到了一家始建于1893年的医院——科林伍德精神病院，该医院曾受纳上千名病患，1963年因闹鬼被迫关闭。兰斯团队决定将自己反锁在医院8小时，通过摄像机以及其他高精仪器寻找鬼魂的蛛丝马迹。
为了制造恐怖氛围，兰斯不惜弄虚作假，可是他很快发现这座医院真的有什么东西存在，他们将面临最为恐怖与难熬的不眠之夜……