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小学老师乔治（Paul Rudd饰）与社工妮娜（Jennifer Aniston饰）在一次社交晚宴上认识，乔治从妮娜那里惊悉自己被同性恋伴侣抛弃的消息，伤心不已。然而除却感情上的打击，他还不得不从同住的家中搬走，一时间毫无着落的他狼狈万分。好心的妮娜让乔治在自己的公寓中暂住，渐渐地，二人成为无所不谈的好朋友。妮娜也正发现自己与男友原来不相衬，尽管已经怀孕，还是果断地分手。妮娜听说乔治中学时曾经与女孩有过性关系后，也想亲身上阵勾引。谁知乔治的男友回头，打断了这一段鸳梦。
然而乔治还是妮娜最理想的、养育自己孩子的父亲。
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奥利维亚（珍妮佛·安妮斯顿）有三个亲密无间的老朋友，四个女人多年为伴，无话不谈。随着人到中年，朋友的际遇各有不同，却都已然成家立业：她们一个成为著名的服装设计师，一个是当红剧作家，另一个继承大笔遗产，衣食无忧。相比之下，奥利维亚的生活真是一塌糊涂，她不仅单身未婚，而且刚刚丢了工作，生活陷入困境。
虽然带着表面的尴尬与难堪，老友们依然不离不弃，帮奥利维亚介绍工作，介绍男友，却鲜有成效。其实老友们也有自己的烦恼，厌倦工作、厌倦婚姻、厌倦生活，每个人都切实感触着中年的危机与烦恼。奥利维亚游走在大商场，索要着免费的面霜试用装，借着老友的光参加各种高级派对，等待烦恼逝去，等待真命天子的到来。其实不管每个人多有钱，还不是都这样等待着……
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四年前，尼克（亚当·桑德勒 饰）与奥黛丽（詹妮弗·安妮斯顿 饰）生平第一次侦破离奇命案，如今他们全心投入私家侦探一行，生意却一直不见起色。当他们受邀参加印度王公好友（阿迪勒·阿赫塔尔 饰）在私人小岛举办的婚礼，麻烦却再度找上门：庆祝活动才开始，新郎就成为肉票，光鲜亮丽的宾客、亲友，甚至新娘本人，个个脱不了嫌疑。这件案子虽然危机四伏，尼克与奥黛丽却可能因此让侦探社起死回生，还能得偿夙愿，畅游花都。
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十月里一个普通的湿气蒙蒙的日子，广告总监查尔斯（克里夫•欧文 Clive Owen 饰）错过了他的列车，但是在下一列车上，他却因一张车票，结识了金融投资顾问露辛达（詹妮弗•安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰），两人给彼此留下了良好的印象。其时查尔斯的女儿身患糖尿病，他不得不抽出更多的精力照顾女儿，而同时事业上却遭遇了挫折，妻子忙于工作，无暇给予他更多情感上的宽慰。之后的日子里，查尔斯与露辛达时常见面，两个各自有家庭的人越发接近，终于在一次约会后来到了宾馆，但这次独处很快被打破，一个名叫拉洛克（文森特•卡索 Vincent Cassel 饰）的陌生人破门而入，用枪威胁他们，实施了抢劫并强暴了露辛达。担心私情暴露的两人无法依靠法律，而拉洛克的勒索却越发频繁，查尔斯决定用自己的力量，去解决这场危机。
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布鲁斯（金•凯瑞 Jim Carrey 饰）是美国水牛城的一名记者。三十而立的他，不仅没有变得成熟和独立，反而还整天毛手毛脚，弄得自己诸事不顺。布鲁斯还不知自我检讨，总是把一切过错的责任推到别人或上帝身上。还好他的幽默颇受当地观众喜爱，才不致于他被电视台扫地出门。
这天，布鲁斯一醒来就霉运就来了：先是在床上烦躁得睡不着，接着女友做的早餐难吃得要命，跟着家里的狗竟然在沙发上撒尿了……布鲁斯忍无可忍，指着天空没完没了地大骂起上帝对他的不公。
上帝真的被他从天上骂下来了！上帝允许布鲁斯做一天上帝，管理这个世界。兴奋的布鲁斯发现自己真的无所不能了，他开始了自己疯狂的游戏……
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尼克（杰森·贝特曼 Jason Bateman 饰）在公司苦熬八年，起早贪黑卖命工作，老板戴夫（凯文·史派西 Kevin Spacey 饰）明明许诺他升职，却临时反悔还狠狠奚落了他一番；戴尔（查理·戴 Charlie Day 饰）是个牙医助手，早就对上司朱莉娅（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）放肆的性骚扰忍无可忍；科特（杰森·苏戴奇斯 Jason Sudeikis 饰）本被视为公司接班人，哪想老板突然暴毙，其子鲍比（柯林·法瑞尔 Colin Farrell 饰）擅自接手公司，得意洋洋发挥自己的二世祖精神，眼看就要把公司搞垮。三个在恶老板手下受挫的老友在酒吧聚头，突发奇想决定集体干掉老板，且三人分别避开自己老板出手，就能逃开嫌疑，成就完美谋杀。经过精心策划，三位老友各出奇招，一场笑料百出的“杀掉老板”计划就此展开……
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乔治（保罗·路德 Paul Rudd 饰）和琳达（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）是一对刚刚决定置业的年轻夫妇，却在买下房子的当口双双遭遇失业，赔掉所有身家的二人决定离开压力繁重的纽约另谋生路。投奔亲戚失败后，二人来到路上偶然经过的“伊甸园”式社区，结识了一群不拘世俗的怪人，抱着好奇姿态，接触他们崇尚的玄学、东方神秘学、自然主义哲学理论，尝试各种迷幻药物。本来只是找个一时容身之所，但琳达却越来越投入这种所谓“自由”“自然”理念的生活，社区统领也对她展开追求，乔治发现二人出现裂痕，努力未果之下选择离开，只身回纽约找工作。
在二人对生活和彼此关系进行反思、梳理的同时，社区的真相也慢慢浮出水面……
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年轻的迈克（史蒂夫·茨恩 Steve Zahn 饰）负责打理爸妈开的一家汽车旅馆，一天，他看到一个漂亮的女孩苏（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）前来住店，颇为兴奋，当晚便开了一支香槟登门拜访，在一来一往的暧昧与酒精的催化下，他们很快发生了关系。然而汽车旅馆的一夜情终究是明朝各自飞，但当苏回家之后，迈克却渐渐发现自己爱上了苏，于是他飞到苏的城市找她，两人也在交往中渐渐了解彼此，并决定一起开始一段跨越美国的远行。然而就在迈克以为自己的未来将和这位女子幸福地捆绑在一起之时，他却得知苏又回到了有钱有权的前男友身边，并已有身孕，准备结婚了。似乎瞬间失去生活重心的迈克还能否重新找回爱情？
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鲁本（本·斯蒂勒 Ben Stiller饰）的职业名称简直在讽刺他的性格——风险分析师。因为，鲁本是一个平凡甚至有点窝囊的人，不敢冒一丁点生活的险，可以说，他就像一辆僵直的列车，规规矩矩沿着铁轨开往人生终点。
这样的人，生活还是要给他一点打击。本来可以和新娶的老婆平平静静过两口子生活，不料蜜月期就遭到婚变，可怜的鲁本亲眼看到老婆和一个法国肌肉男缠绵悱恻。懦弱的他，默默的回到自己原本一个人的生活，过去的阴影令这个男人更加灰心。波莉（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston饰）的出现，在他糟糕的人生里投下了一缕明快的阳光。
波莉带着他尝试着这个世上种种的精彩之事，这些疯狂的举动，鲁本过去连想像的勇气的没有。如今，他像一个刚刚见识到世界如何缤纷多彩的孩子，在波莉的带领下重新发现了生活的乐趣，二人的爱意也在迅速萌芽。