十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉 王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。

陆远（孙红雷 饰）常年定居美国，是一家米其林三星餐厅的主厨。一场意外中，陆远的死党彭海（董勇 饰）不幸身亡，带着好友的骨灰，陆远回到了中国，希望好友能够长眠于祖国的土地之下，与此同时，他亦准备将彭海的女儿彭佳禾（关晓彤 饰）送回到她的母亲身边。 　　让陆远没有想到的是，他一 直无法放下的前女友甘敬（车晓 饰），如今竟然和自己的好哥们儿江浩坤（王耀庆 饰）出双入对，这令陆远感到十分痛苦。与此同时，一位名叫小蔡（张艺兴 饰）的学徒对陆远死缠烂打，希望向他拜师学艺。江莱（江疏影 饰）是江浩坤的妹妹，她的出现，给陆远灰暗的生活带来了一抹不一样的色彩。

林红（徐帆 饰）和陈建国（吴京安 饰）结婚二十余年，两人白手起家，辛辛苦苦的建立了如今根基稳固的国红制衣厂，然而，繁忙的工作让两人的婚姻渐渐走到了濒临崩溃的边缘，他们的孩子陈凡（石天硕 饰）亦因为疏于管教，而成为了整日里游手好闲的纨绔子弟。 　　林红开始意识到，事情不能再这样继续发展下去了。她决定卖掉制衣厂，重新寻找生活的真谛。林红的决定在两家人里掀起了轩然大波，大伙儿为此事吵得不可开交。与此同时，林红发现自己竟然患上了癌症命不久矣。她隐瞒了自己患病的消息，回到了陈凡的身边，打算用自己人生的最后一段时间，让儿子重回正轨。

该剧讲述了在琅琊阁学艺的萧平旌调查其兄长林军副帅萧平章一案而牵扯到大梁安危的故事。 　　大梁朝局安稳，但边境战火不断。守护大梁北境的长林军屡获军功，威名赫赫。在一次北境交战中，内阁首辅荀白水暗中断掉前线补给，战困中长林军副帅萧平章（黄晓明饰）身受重伤，在琅琊阁学艺的弟弟萧平旌（刘昊然饰）闻讯下山查案。三十年前，邻国夜秦遭遇疫情，大梁为自保封国道，濮阳缨（郭京飞饰）因灭国之仇潜伏在大梁，并勾结琅琊榜第一高手，东海国主墨淄侯，暗中瓦解梁帝势力与长林府，两人于京城四处投毒，疫情迅速蔓延。濮阳缨设局，使萧平旌与萧平章先后中毒。此时北境急危，萧平章放弃救治，奔赴前线支援后毒发而亡。一年后，梁帝驾崩，大渝进犯大梁，荀白水与莱阳王萧元启（吴昊宸饰）诱哄年幼梁帝颁旨，禁边境兴兵，萧平旌抗旨出征击溃大渝，长林编制因此被废除。萧元启与墨淄侯暗中勾结，卖国谋逆。萧平旌于危急之中起兵勤王，奔赴沙场营救梁帝。

宋运辉前往东海化工筹备处报到，成为东海化工领导班子里最年轻的副职。凭借过硬的业务能力和魄力，他不断发挥主心骨的作用，在前期筹备和组建合资厂的过程中一次次带领东海项目渡过难关、向前迈进，却也因风头太盛招致不满。宋运辉将妻女接到东海，不解和猜疑涌入生活，两人间渐渐有了裂痕并越来越深，终是走向离婚。小雷家改革步伐越迈越大，却因对安全问题的忽 视导致铜厂爆炸，雷东宝因行贿遭遇牢狱之灾，之前的成绩和错误被一分为二 看待、从轻判罚，出狱后雷东宝建雷霆公司，要重新带领小雷家过上好日子。无论风光落魄，韦春红始终在他身后。杨巡来到东海发展，历经坎坷绝处逢生，将日用品市场做得风生水起，趁热打铁要做高级商场，继续大干一场。名校毕业投行出身的梁思申作为洛达代表，带队回国到东海进行合资考察谈判，曾是师生现为谈判对手的宋运辉和梁思申在一轮轮接触和交锋中经历着碰撞、冲突与和解，两人共同将合资进程向前推进。