故事发生在遥远未来的浩瀚宇宙中，银河帝国与从帝国中分裂开来的自由行星同盟是存在于其中的两大势力，他们相互为敌，之间不断发生着残酷的战争。联结着帝国和同盟的，是两条著名的回廊——“费杀回廊”和“伊谢尔伦回廊”，而在费沙回廊中，存在这一个特殊的国家——“费沙自治领”，这个看似弱小的国家以它的方式在动荡的局势中独善其身，成为了不可小觑的又一股势力。 　　长久以来，在三股势力之间维持着微妙的平衡，而帝国的莱因哈特·冯·罗严克拉姆（堀川亮 配音）与同盟的杨威利（富山敬 配音）的出现预示着平衡的终结，历史的车轮就此开始转动。

西元1999年，一顆不明的巨大「流星」墜落在地球上。之後調查證實這其實是一艘外星人的宇宙船，之後世界的某些強國為了將其修復並彌補墜落時對地球環境所造成的破壞（還得掩蓋掉這個外星船墜落的事實），而組成了統合政府。並由地球統合軍將其改造成為全長1200公尺的超大型主力戰艦，命名為「馬克羅斯」（MACROSS，德文「大宇宙」之意）。其間人類卻也歷經統合派與反統合派國家陣營的分裂，在綿延的爭戰中馬克羅斯的改修則仍然持續著。直到10年後，在馬克羅斯舉行正式起用下水典禮的當天，在月球軌道附近突然發現有大規模的時空跳躍反應。而此時馬客羅斯艦上的主炮竟自動發射，並擊中在月球出現的外星艦隊觀測艦！事已至如此頓時成了趕鴨子上架，不把對方惹毛才是怪事……於是統合軍只好展開接戰，並讓馬克羅斯升空啟航，以轉移敵方注意。青年一條輝陰錯陽差的坐上了統合軍的戰機捲入戰鬥，並救起了一位名叫林明美的少女，且與艦上女軍官早賴未沙的不吵不相識……被稱為「第一次宇宙大戰」的這場人類對異星人的戰爭就此揭開了序幕。而圍繞在輝、明美與未沙之間的感情糾葛，卻也開始介入了戰事的發展之中，甚而成為主導後來歷史走向的契機……

因战争连年，地球环境遭到破坏以致频临灭亡，人类被迫离开地球，五百年来一直生活在巨大太空船内的城市中；主控城市的电脑系统为免人类重蹈覆辙，特意隐瞒实情，让人类生活在虚拟二十世纪的社会中。飙车族矢作省吾从不关心社会及世界事物；他与同伴每天都在玩乐及飙车。直至有一天，他的一位旧朋友把一部神秘的超级电单车留了给他。这部名叫格兰度的超级电单车原来隐藏着一个重大的秘密。利用这部电单车，省吾发现了人类原来一直生活在巨大的太空船内，由一部名叫巴哈姆的超级电脑系统操控着…

ガーランドと出会い、自分たちの住む世界の真実を知り、そして屈辱を味わったあの日々から時を隔て、省吾は世間に背を向けるようにして暴走族の「トラッシュ」に身を寄せていた。世間は情報操作により戦時下とされ、事実、偽りの世界の外では侵略者デザルクとメガゾーンの激しい戦闘が展開されている。そんな時に全ての真実を知る唯一の人物である省吾は、以前Ｂ・Ｄと戦ったことが引き金となったのか、自暴自棄ともとれるような暴走行為を重ねていたのだった。 　　いつものようにアジトで仲間たちと奔放な時を過ごす省吾。そんな時、彼は由唯との再会を果たす。しかし二人の間には、まるで見えない壁が大きく横たわっているかのような重い空気が流れていた。それは、理由も告げずに省吾が由唯の前から姿を消したからなのか。 　　そんな時、突然ラジオからイヴのＳＯＳメッセージが流れてくる。 　　イヴ…７Ｇのオペレーター…そしてガーランド。 　　「よし、リベンジかましてやるぜ！」 　　省吾はトラッシュのメンバーと共に軍部へと殴りこみをかける。失ったガーランドを奪い返すため、そして自分のために。 　　いよいよメガゾーンは未来への迷走を始め、その混迷の色を強めていくのだった。