二十二年前，从天庭偷溜出来的仙女三圣母（于莉 饰）携着一盏神灯下了凡间，遇上了书生刘彦昌（郭晋安 饰），二人就这样相爱了，可是天凡有别，触犯了天庭法规的三圣母被关压在了山中，留下了书生和孩子，以及不知所踪的宝莲灯。 　　二十二年后，三圣母的孩子刘沉香（林志颖 饰）已长成了乖巧懂事的少年，照顾着y一蹶不振的父亲，且向隐士田藟（徐锦江 饰）学习法术。小仙女踏雪（沈傲君 饰）奉皇母娘娘之命寻找宝莲灯，偶遇了山间采药的沉香，二人一拍即合。而这时，踏雪无意间发现了一盏看似普通却暗藏玄机的灯，而它正是宝莲灯。修好它的田藟不小心触到了开关，把踏雪和沉香送到了22年前，沉香知道了自己的身世，也萌发了救母的念头，而前路漫漫，困难重重……

小莲（徐怀钰 饰）是一只鲤鱼精，生活在大小姐牡丹（孙莉 饰）的池塘里。闲暇中，贪玩的小莲总喜欢化身成牡丹的样子，来到人间游山玩水。一次意外中，小莲被书生张子游（郭晋安 饰）出手相救从而结下了不解之缘。其实，张子游同牡丹早已私定终生，可是牡丹的父亲却擅自将她许配给了将军之子，悲伤的牡丹无力抵抗，虽然小莲企图帮助牡丹从中阻挠，但也无济于事，最终牡丹还是坐入了送亲的轿峦之中。 　　没想到，天生体弱的牡丹竟然在轿中悲伤而死，与此同时张子游也赶到了现场，情急之中，小莲进入了牡丹的躯壳，化作牡丹的样子同张子游展开了一场惊天逃亡。在之后的日子里，小莲一边要压抑自己活泼的本性，一边还要防止伪装被拆穿。纳闷牡丹为何性情大变的张子游永远都不会想到，一直陪伴在身边的女人竟然早已变作他人，

同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务，把一个品行顽劣的医官培养成一个名医，否则终生不许返回天庭。由此一来，保生大帝落魄为一民间郎中吴本，但医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的垂青，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结成同盟不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴本的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不甘心就此收手……