该剧讲述了在琅琊阁学艺的萧平旌调查其兄长林军副帅萧平章一案而牵扯到大梁安危的故事。 　　大梁朝局安稳，但边境战火不断。守护大梁北境的长林军屡获军功，威名赫赫。在一次北境交战中，内阁首辅荀白水暗中断掉前线补给，战困中长林军副帅萧平章（黄晓明饰）身受重伤，在琅琊阁学艺的弟弟萧平旌（刘昊然饰）闻讯下山查案。三十年前，邻国夜秦遭遇疫情，大梁为自保封国道，濮阳缨（郭京飞饰）因灭国之仇潜伏在大梁，并勾结琅琊榜第一高手，东海国主墨淄侯，暗中瓦解梁帝势力与长林府，两人于京城四处投毒，疫情迅速蔓延。濮阳缨设局，使萧平旌与萧平章先后中毒。此时北境急危，萧平章放弃救治，奔赴前线支援后毒发而亡。一年后，梁帝驾崩，大渝进犯大梁，荀白水与莱阳王萧元启（吴昊宸饰）诱哄年幼梁帝颁旨，禁边境兴兵，萧平旌抗旨出征击溃大渝，长林编制因此被废除。萧元启与墨淄侯暗中勾结，卖国谋逆。萧平旌于危急之中起兵勤王，奔赴沙场营救梁帝。

林绍涛、周一鸣和贾宽自大学伊始，便是同窗好友，风雨十数载，如今携手一起迈入了四十岁门槛，在这个重要的人生中转站里，他们互相扶持面对来自事业、感情、友情等各方面的考验。 　　林绍涛的妻子简艾是他的大学师妹，如今却走到了离婚的这一天；贾宽与妻子刘映霞同在一家跨国企业任职，妻子风起水起，贾宽只是一个小职员，两个人的关系面临拐点；中年的单身贵族周一鸣遇到了一个比自己小的张雅慧，让他原本的生活有了亮色，但林绍涛和简艾感情的变动令周一鸣对和张雅慧的关系产生动摇。 　　林绍涛阴差阳错地回到了VG，这里曾是他事业的起点，而简艾也被邀请到该公司任职。缘份让他们在同一家公司里共同经历着许多事，从另一个角度重新了解彼此，欣赏彼此。 　　贾宽渡过了被优化的危机，但却意外地导致了妻子的怀孕。贾宽最终选择全心全意支持妻子事业，共同经营好他们的家庭。 　　周一鸣的假“前妻”回国找他，希望他能为毫无血缘关系的女儿扮演父亲的角色，因此被张雅慧误会。两人之间的误会解除后，约定在下一个人生路口再相聚。 　　三个人经历了种种事情后最终明白，在这个蓬勃发展的时代里，四十岁远不是躺平和低头的年纪，机遇和挑战时刻存在，不论怎样，都要保持对生活的热情。

阿静（史磊 饰）是衔着金汤匙出生的富家少爷，他的父亲是香港知名家族企业的总裁。虽然阿静的家人都希望他能够追随父亲的脚步，继承家族的产业，但阿静心里却并不这么想，他对服装设计有着极大的热情，希望能够成为一名服装设计师。 　　不愿意让家人们失望，但是也不愿意放弃自己梦想的阿静想到了一个能够一举两得的妙招，一方面，在父亲意外去世之后，他毅然决然的接替了父亲的衣钵，成为了企业的总裁，另一方面，他隐瞒了自己的真实身份，进入了米芮公司，成为了那里初出茅庐的内衣设计师。在此过程中，阿静邂逅了温柔可爱的徐萌萌（孟子义 饰），两人之间产生了真挚的感情。

新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。

一个是身家过亿的女总裁，一个是身无分文的无业游民，慕晚晴和刘青的第一次见面就在两个人的婚礼现场。从毫无感情、互相敌对，到彼此扶持、互生情愫，刘青一边暗中帮助慕晚晴解决公司遇到的重重危机，一边机智对抗着横空出现的慕晚晴前任男友冯聪。就在两人的感情经历重重考验之际，一股背后的黑暗势力也渐渐浮出水面。为了完成老一辈的遗愿，慕晚晴和刘青踏上了去泰国的行程，与黑暗势力正面交锋并取得了胜利，二人也认定对方是自己的所爱。两人回国过上幸福圆满的生活。

表面上无限风光的苏家，随着苏母的突然离世，瞬间分崩离析。意想不到的隐患层层显露，对毫无主见却又自私、小气的苏父的安置和后续生活问题，打破了远在国外的大哥与本城的二哥 、小妹三家的平静生活。父亲苏大强终于摆脱了妻子的铁腕，对几个孩子变本加厉，不断提出过分要求。在美国工作的老大苏明哲回到国内，一心要挑起家庭重担，却力不能及不堪重负，致使妻子孩子与其不断疏远。一直啃老的老二苏明成毫无悔改之心，贪慕虚荣一心发财，从而导致事业和家庭的双重惨败。最不受父母待见，十八岁起就和家里断绝经济往来的老小苏明玉，曾发誓与这个家庭划清界限，却因亲情牵绊，再次搅进了苏家的泥潭之中，在苏家的一次次危机中出手相助。最终，苏家人明白到，虽然有血脉相连，但是一家人彼此间的沟通也不能忽视，终于实现了亲情的回归。

乔家的母亲在生第五个孩子乔七七（周翊然 饰）的时候去世了，父亲乔祖望（刘钧 饰）是一个粗暴又自私的人，一成（白宇 饰）、二强（张晚意 饰）、三丽（毛晓彤 饰）、四美（宋祖儿 饰）、七七，乔家的五个孩子，在艰苦的岁月里相依为命。乔一成作为长子，一路照顾着弟弟妹妹们长大，却又一路活在优秀的表哥齐唯民（李佳航 饰）的阴影下。乔一成考上了师范大学，弟妹们也互相拉扯着长大了，这一家子逐渐脱离了贫困。生活的考验和照拂都不会缺席，几个人的学业、婚姻、工作都让乔一成操碎了心，而他自己的两次婚姻也牵动着这个大家庭的喜和忧。他们经历过痛苦的考验，也迎来过希望和温暖，一路走得跌跌撞撞又热热闹闹。说不上美满，也各有缺憾，就如乔一成所感触到的，虽然“各人有各人的泥潭”，但为了那向上的一点光明，大家都在努力生活。

李睿（李晨 饰）是外科医生中的青年才俊，他为人刚正执拗，不甘向当下流行的“潜规则”低头。院长凌远（靳东 饰）是肝胆科专家，他坚持医患关系就是提供服务与购买服务的关系，坚决反对医生向病人投入不必要的热情。普外科医生郁宁馨（崔心心 饰）是某大型医疗器械公司老板的千金，她到医院工作是因其父亲与医院的利害关系走了后门，被院长网开一面安排的，李睿身体力行影响着她，使她逐步认清什么才是医生真正的品行。妇产科主任廖克难（潘虹 饰）几十年秉承治病救人理念，但当今的医患关系早已发生了改变，她沦为不识时务的牺牲品......

宋运辉前往东海化工筹备处报到，成为东海化工领导班子里最年轻的副职。凭借过硬的业务能力和魄力，他不断发挥主心骨的作用，在前期筹备和组建合资厂的过程中一次次带领东海项目渡过难关、向前迈进，却也因风头太盛招致不满。宋运辉将妻女接到东海，不解和猜疑涌入生活，两人间渐渐有了裂痕并越来越深，终是走向离婚。小雷家改革步伐越迈越大，却因对安全问题的忽 视导致铜厂爆炸，雷东宝因行贿遭遇牢狱之灾，之前的成绩和错误被一分为二 看待、从轻判罚，出狱后雷东宝建雷霆公司，要重新带领小雷家过上好日子。无论风光落魄，韦春红始终在他身后。杨巡来到东海发展，历经坎坷绝处逢生，将日用品市场做得风生水起，趁热打铁要做高级商场，继续大干一场。名校毕业投行出身的梁思申作为洛达代表，带队回国到东海进行合资考察谈判，曾是师生现为谈判对手的宋运辉和梁思申在一轮轮接触和交锋中经历着碰撞、冲突与和解，两人共同将合资进程向前推进。

阮真真是外人眼中不谙世事的“小公主”，在金融老公许攸宁的保护下过着简单幸福的生活。而这一切，都随着许攸宁的意外身亡消失殆尽了。摆在“落难公主”面前的，是老公留下的巨额债务。突然出现的律师校友高峻，似乎是这场危机的化解者。阮真真虽然单纯，但却并不傻。面对这位突如其来的闯入者，她对高峻的热情将信将疑，但随着两人的朝夕相处，阮真真渐渐对他放下防备，心扉微敞。两人携手共克难关，曾经温室里的花朵在风霜中慢慢长出了丰满的羽翼。在不期而至的意外中，阮真真从茫然到释然，最终获得成长。